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斗牛牛游戏免费版【QQ223345】原标题:乙肝新药临床前模型,中新科学家介绍,人源化小鼠优势及其他平台

在病毒性肝炎领域药物研究和开发方面,全球尽管已取得巨大技术进步,但目前通常只有早期提供的预防性乙肝疫苗,作为主要预防手段。近期,新加坡与我国科学家介绍了一些全球最新的发展与人类小鼠模型优势,以及其他传统转基因小鼠平台,它们的科研进展将有助于开发针对HBV生命周期的更多新药。

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乙肝新药临床斗牛牛游戏免费版【QQ223345】前模型,中新科学家介绍,人源化小鼠优势及其他平台

新加坡科学技术研究所、新加坡国立大学永禄林医学院医学系、广州医科大学第三附属医院重大产科疾病重点实验室等研究人员介绍,通常如果早期检测到低水平的HBV,人体免疫系统可以自然清除。然而,HBV在外周血中的长期循环可能对肝脏有害,尤其是针对肝细胞进行的cccDNA整合,这不可避免地支持HBV生命周期,从而在健康细胞中再次感染。

虽然,已有一些成功使用核苷类似物或多克隆抗体针对乙肝表面抗原阳性(HBsAg)的急性或慢性乙肝病毒携带者+(慢性乙肝CHB),其中大部分要么只是部分或完全屈服于疾病,除非他们接受一个完全匹配的健康肝移植捐赠者,即便如此,也不一定能够保证100%的存活率。目前,科学家通过体外/体外培养和各种转基因动物模型,已经对HBV有了更深入了解。

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但是,这些转基因动物模型,目前主要缺乏人类特异性或在人类免疫监测存在的病毒-宿主相互作用。因此,在过去十年中,利用人源化小鼠作为研究人类对HBV的特异性免疫反应,以及确定根除乙肝病毒的潜在免疫治疗策略的临床前平台需求不断增加。研究人员介绍,在小鼠人源化前,HBV转基因小鼠通常用来评估各种清除HBV方法,通过siRNA/shRNA对HBV的特定区域进行分子操作。

但是,使用该系统主要缺点是小鼠肝细胞中缺乏HBV cccDNA,小鼠无法表现出HBV诱导的肝脏发病机制。尽管在一些表型转基因小鼠被认为是HBV体内研究领域的重大突破,但该研究仍围绕着一个完整小鼠宿主环境展开。因人肝细胞是HBV天然细胞靶点,小鼠向人过渡不可避免,最终导致各种人肝嵌合小鼠建立。

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人类原代细胞移植小鼠,一直以来被科学家研究,比如将人类癌细胞系异种移植到裸鼠体内研究肿瘤发生。“Trimera”鼠是最早的人类肝细胞模型,科学家虽然在这些小鼠中检测到低水平病毒血症,这些病毒血症可以通过人多克隆抗HBs抗体、肝细胞和逆转录酶抑制剂来调降,但人肝细胞只在很短时间内保持功能性,并不能在体内完全建立起HBV持久性。因此,产生了一种嵌合小鼠肝脏模型,使人肝细胞在肝实质内稳定扩张,这会有利于允许体内稳定HBV感染。

uPA-SCID转基因小鼠,通过利用肝脏再生特性,白蛋白-尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)转基因小鼠是第一个成功证明成年人类肝细胞从健康供体移植到患病小鼠受体肝脏的模型。基本上,这个肝细胞更新系统依赖于创造性概念,故意地诱导肝损伤,尤其是小鼠肝细胞,以便为健康细胞腾出空间来容纳受损的肝脏。除了过表达的uPA转基因,这些小鼠与缺乏功能性的B、T和NK细胞的免疫缺陷株进行回交,以更好地允许在肝脏中重组异种人肝细胞。

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这些小鼠也可以携带高水平的HBV复制,这也成为后来尤其是在乙肝新疗法的临床前评估中,提供前沿肝炎体内研究。hBMSC-FRGS老鼠,因其价格低廉或缺乏健康捐赠者,PHHs获取变得越来越受限。更重要的是,hHLCs和hHLC-FRGS小鼠易受慢性HBV感染,其病毒完整的生命周期被myb和ETV有效阻断。同一研究小组随后采用了类似的方法,通过使用人骨间充质干细胞(hBMSCs)来探索生成双人源小鼠模型的可能性。

总体来看,全球已有许多研究小组,利用体外培养系统和野生型/转基因小鼠等传统平台,破译了一些病毒-宿主相互作用的基本概念,这些在人类小鼠模型的进化中发挥了重要作用。人类肝嵌合小鼠的产生,是第一个允许HBV长期持续存在的模型,主要用于了解HBV生命周期和识别潜在的抗病毒药物靶点。

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随着时间推移,改进导致了高肝嵌合性与人类免疫细胞谱系移植的双人源小鼠发展,以更好地研究HBV触发的人类免疫应答。同时,这些HBV感染小鼠发生了严重的病理变化,包括慢性炎症与纤维化/肝硬化,进一步概括了慢性乙肝患者的肝脏发病机制。研究人员总结,双人源小鼠在HBV研究领域已取得了很大进展,但需要改进的模型纳入慢性HBV和HCC缺失过渡环节,希望这些研究进展,能朝着治愈HBV迈进一步。

上述研究观点和结论,已于2021年2月19日发表在免疫学国际期刊Frontiers in Immunology上。研究人员:Fritz Lai、Cherry Yong Yi Wee、 Qingfeng Chen,研究机构:新加坡科学技术研究所、新加坡国立大学永禄林医学院医学系、广州医科大学第三附属医院重大产科疾病重点实验室、新加坡国立大学永禄林医学院生理学系。

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