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斗牛牛游戏免费版【QQ223345】原标题:乙肝逆转录是重要靶点,2种药物研发史,认识循序渐进过程

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创新药研发历史,对于药物化学家而言都应该有所了解。慢性乙肝创新药最早是美国FDA,于1998年批准的拉米夫定(LAM),此外LAM还具有抗HIV和抗HBV特性。因此,小番健康就谈谈一些目前已批准用于抗HBV药物研发史。

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乙肝逆转录是重要靶点,2种药物研发史,认识循序渐进过程

上面提到,拉米夫定是全球最早批准上市的抗HBV药物,Epivir-HBV®或Zeffix®按照每日口服剂量为100毫克,在细胞内,3TC被转化为活性形式。随后,3TC-TP可以作为(i)加入到生长的HBVDNA链后的链终止者,或(ii)在DNA聚合酶水平上,作为脱氧胞苷三磷酸(dCTP)的竞争性抑制剂。3TC-TP可抑制乙肝病毒DNA合成,但不能抑制线粒体DNA合成。

拉米夫定,是可以中断病毒粒子到细胞核的循环,并抑制cccDNA的形成。在其上市前的三期临床试验中,研究人员发现,至少在治疗第1个月,拉米夫定治疗通常可导致HBVDNA水平下降3-4 log;而治疗4周后的HBVDNA水平可能预测长期(5年)结局。同时,乙肝e抗原从循环中被更快地清除,血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平可能会正常化。病毒学和生化反应,分别可显示下降高达74%和66%。

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LAM研发至今,其依然是抗HIV药物,总体上具有良好的耐受性。拉米夫定是早期核苷(酸)类似物研发方向中,具有代表性化合物之一。其针对HBV复制周期的一个步骤作为靶点,对HBV复制产生强效地抑制作用。当然,目前在药物化学家筛选时斗牛牛游戏免费版【QQ223345】,已经发展到覆盖HBV复制周期的所有步骤或不局限于单一步骤,在前期乙肝药物研发历史中,逆转录被认为是抗HBV的重要靶点。

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当然,拉米夫定研发并进入临床实践后,经过临床医生反馈得出结论,其单药治疗可迅速导致耐药性发展。大约有20%的乙肝e抗原阳性患者,在1年后出现耐药性,5年后可增加至70%。更深入研究发现,LAM导致最常见突变是发生在病毒RT聚合酶的催化YMDD基序中。主要的LAM耐药突变是M204V/I/S(在病毒RT聚合酶)在高度保守的YMDD基序,通常与L180M突变结合。

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拉米夫定耐药突变,也可以发生在YMDD基元之外。虽然,拉米夫定耐药的HBV突变体仍然对于阿德福韦和替诺福韦高度敏感,但临床工作者反馈中,也了解到LAM对其他l-核苷类似物,比如,恩曲他滨和替比夫定的交叉耐药。阿德福韦(或PMEA[9-(2-膦酰基甲氧乙基)腺嘌呤),是一种无环核苷膦酸盐,负责阿德福韦发现的药物化学家,为了增加其口服可用性,PMEA已被酯化成其双前药(POM)PMEA)。

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进入2002年9月,阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)正式被批准命名为Hepsera®,用于治疗慢性乙肝(CHB),按照每天口服10毫克。其进入后作用机理是,PMEA进入细胞后,AMP激酶将其磷酸化两次,使其形成PMEApp活性,PMEApp被并入正在生长的HBVDNA链中。在此 ,PMEA扮演(i)一个必须的链终止因子或(ii)天然底物dATP的竞争性抑制剂。

除了抗HBV活性外,PMEApp还表现出对其他病毒的活性,比如疱疹病毒、逆转录病毒和产生腺苷酸环化酶毒素的细菌(如炭疽杆菌、百日咳杆菌、铜绿假单胞菌)。

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