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斗牛牛游戏免费版【QQ223345】原标题:乙肝替诺福韦研发历程,2次有效磷酸化,半衰期95小时

此前,小番健康介绍了恩替卡韦的研发设计历程,再谈谈替比夫定(Telbivudine)。替比夫定被设计成一种特异性抗HBV药物,该化合物被按照单片剂型600毫克,每日口服1次,提供慢性乙肝(CHB)另一种新的选择。

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乙肝替诺福韦研发历程,2次有效磷酸化,半衰期95小时

3'OH,对于抗HBV活性十分重要,这种基团的移除或者替代,可以导致HBV的活性丧失。在该化合物体外对HepG2细胞和人原代肝细胞的研究表明,L-dT和-dC具有高磷酸化率。它的活性方式是-dT-TP,更倾向于抑制正链DNA合成,并具有链终止作用。然而,观察到替比夫定还含有3'-羟基功能,并不一定要作为必须的链终止剂。

在替比夫定展开第1期和2期临床研究数据中,小番健康也关注到,其不同剂量下治疗4周后,可以显著降低HBV-DNA水平(乙肝病毒载量),但停用该化合物后,乙肝病毒载量又会急剧增加。在替比夫定一项为期1年的试验中,替比夫定和拉米夫定(~4.5 log10)进行比较,替比夫定降低HBV-DNA水平超过6 log10。

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其在乙肝e抗原阳性参与者中,使用替比夫定24周后,使HBV-DNA水平降低6.30 log10(44名),而阿德福韦酯(89名)降低4.97 log10(数据来自以往科学文献)。替比夫定在与拉米夫定相比时,临床研究人员还发现斗牛牛游戏免费版【QQ223345】,替比夫定对e抗原阴性和阳性CHB患者,HBV-DNA抑制作用更显著。当然,自替比夫定设计、研发后,它主要被用来和拉米夫定做对比,也关注到替比夫定的耐药突变。

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rtM204I突变,是已知的该化合物主要耐药菌株。根据临床研究人员反馈,拉米夫定的耐药菌株也对替比夫定具有交叉耐药,因而,替比夫定不被用于治疗拉米夫定耐药者。目前,全球已知的替比夫定耐药突变HBV基因组是M204I和L80I/M204I。

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干扰素(INF-α),是全球第一个被批准用于治疗慢性乙肝,它的作用机制是双重的,即诱导抗病毒活性和免疫调节活性。目前,全球已有2种干扰素获批用于CHB治疗,它们分别是干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素α-2a(PEG-IFN)。富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF),它最初是在2001年获得美国FDA批准用来治疗HIV的,直到2008年,TDF才被批准用来治疗CHB。

其对野生型和拉米夫定耐药HBV毒株的疗效,已经在HIV和HBV合并感染者中得到进一步证实。TDF,也称为韦瑞德®(Viread®),英文全称Tenofovir disoproxil fumarate,替诺福韦经历2次有效的磷酸化,形成其活性形式:PMPApp,其半衰期较长有95小时。它的功能是,作为链终止子,代表细胞DNA聚合酶α, β和ε的不良底物。

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药物化学家为了增加其口服吸收,替诺福韦又被酯化为其双(异丙基氧羰基甲基)酯[替诺福韦二呋环,双(POC)PMPA]。全球目前已有TDF和阿德福韦酯(ADV)的对照研究,显示出TDF更好的抗病毒活性,安全性与ADV相似。曾在土拨鼠模型中,使用不同浓度的TD斗牛牛游戏免费版【QQ223345】F,每日1次,持续4周,显示出安全性良好,并降低了病毒血症水平。

后续小番健康还会介绍一些,关于抗HIV药物的研发历史,如恩曲他滨;已被终止研发的氯维定(HBV方向,Clevudine);以上药物研究设计方法和进展,有助相关科研领域人员互相交流学习。

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