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菲娱4主管【QQ223345】原标题:乙肝研究药企Dicerna,专有RNAi,跨CNS靶基因敲低

目前慢性乙肝在研新药中,应用核糖核酸干扰(RNAi)技术发现和开发药物的全球药企不在少数,当中,以Dicerna Pharmaceuticals公司于今年公布的在研新药RG6346最具有代表性,其1期阳性数据显示:表面抗原实质且持久下降。该公司RNAi平台技术和以往抗病毒药物机制方面有什么不同?

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乙肝研究药企Dicerna,专有RNAi,跨CNS靶基因敲低

核糖核酸干扰(RNA菲娱4主管【QQ223345】i),可以为其他疾病抑制剂技术,比如小分子药物或单克隆抗体等提供独特优势。RNAi不会通过产生和释放蛋白来靶向基因,而是通过靶向破坏信使使基因自身沉默,而不是靶向蛋白由该基因制成的RNA(mRNA)。简要的讲,RNAi方法并不是寻求直接地抑制蛋白质,而是阻止引起疾病的蛋白质产生,直接影响疾病的表现。

Dicerna的GalXC RNAi平台技术研究治疗药物,利用的是专有的N-乙酰基-D-半乳糖胺(GalNAc)介导的双链RNA分子结构,旨在与肝细胞上的受体特异性结合,从而导致选择性肝细胞的内在化和获得细胞内的RNAi机制。近期,Dicerna Pharmaceuticals公司介绍了使用RNAi技术,在临床前研究中,提供跨CNS和特定CNS细胞类型的靶基因敲低,也体现了其通过沉默致病基因的RNAi潜力。

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CNS,指中枢神经系统,近日,该公司介绍GalXC- Plus™RNAi技术证明了针对整个CNS和特定CNS细胞类型提供针对预定基因靶标的深度和持续信使RNA(mRNA)抑制的潜力。通过干扰目标基因的mRNA,GalXC-Plus RNAi技术旨在使多个治疗领域的致病基因沉默。Dicerna的首席科学官兼研发执行副总裁Bob D. Brown博士点评如下:我们GalXC-Plus技术在临床前应用结果表明,它具有灵活性和明确的能力,可以靶向击穿CNS以及中枢神经系统内,特定细胞的mRNA敲低。

在每项试验中,大脑和脊髓的深度和分布都增强了可定制的GalXC-Plus结构,可以传递给多种CNS细胞类型的饱和度和特异性。来自临床前小鼠研究数据表明,单剂量的非偶联GalXC-Plus分子经工程设计可沉默ALDH2基因(一种广泛存在且常见的基因测试靶标)所产生的mRNA,从而导致剂量依赖性降低了多达92%的敲除。在整个28天中,贯穿整个研究结论的整个CNS中的目标mRNA。

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在非人类灵长类动物(NHP)研究中,GalXC-Plus在单次给药后,可实现类似的mRNA降低,导致28天后高达90%的靶mRNA沉默。在这些试验中,对于任何GalXC-Plus队列均无不良观察。其他临床前数据表明,使用未结合的GalXC和结合的各种GalXC,GalXC-Plus沉默了β-微管蛋白III(TUBB3基因菲娱4主管【QQ223345】;在神经元中表达且与多种癌症相关)以及2个未公开的基因靶标,分别由星形胶质细胞和少突胶质细胞表达。

少突胶质细胞:腰椎鞘内或脑池内GalXC-Plus单次剂量给药后,啮齿类动物的大脑和脊髓中的少突胶质细胞中的靶标mRNA明显减少,七天后沉默达80%。在NHP中,GalXC-Plus胸腔内给药与靶mRNA降低之间存在明显的剂量相关关系,而靶mRNA的降低最多可维持85%约三个月;星形胶质细胞:GalXC-Plus在单次腰椎鞘内注射后显示出小鼠星形胶质细胞中靶mRNA的明显减少。目前,正在进行临床前研究还显示:对靶标mRNA表达的持久控制,至少80天的靶标mRNA降低可维持至少160天。

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神经元:GalXC-Plus技术的灵活性可实现其他缀合,以优化向神经元细胞的递送,在小鼠单次腰椎鞘内给药后,导致神经元特异性Tubb3 mRNA明显减少(最多95%)在CNS范围内的减少。使用多种GalXC-Plus共轭修饰对星形胶质细胞和神经元细胞的靶标敲除能力进行比较,表明跨多种CNS细胞类型的互补和可调式敲除的潜力。

综合来看,Dicerna公司的专有GalXC-Plus RNAi技术,可让多个治疗领域致病基因沉默,包括近期该公司公布的应用GalXC- Plus™RNAi技术对整个中枢神经系统(CNS)与特定CNS细胞类型基因靶标深度和持续信使RNA(mRNA)的抑制潜力。通过小番健康介绍,也能看到RNAi未来应用于药物发现和开发前景,目前,该公司的GalXC-Plus探索其RNAi技术的新应用,在临床前和临床计划中,集中于罕见的、心脏代谢、病毒、慢性肝脏和补体介导的疾病,以及神经退行性疾病和疼痛方向药物开发。

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