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菲娱4主管【QQ223345】原标题:乙肝Gal-CSSO系统,我国科学家设计,选择靶向感染肝细胞

近年来,基因药物已经被全球科研人员制定为直接靶向乙肝病毒(HBV)生命周期的药物。2021年2月,我国浙江大学医学院儿童医院药剂科等研究人员介绍,设计了一种类糖脂聚合物,并将其命名为:半乳糖化壳聚糖寡糖-十八烷基胺(Gal-CSSO),Gal-CSSO基因传递系统为慢性乙肝患者的治疗,提供了一种安全有效的基因疗法参考。

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乙肝Gal-CSSO系统,我国科学家设计,选择靶向感染肝细胞

本研究人员认为,现有乙肝疗法药物主要是核苷类似物、干扰素等,它们都存在剂量大、疗程长、疗效低、耐药、停药后复发等问题。在本研究中设计的Gal-CSSO,它可以在水介质中自组装成胶束。通过静电相互作用,Gal-CSSO胶束可以分别与DrzBCDrzBS结合形成Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS体系。在靶向慢性乙肝治疗中,准确递送10-23 DNAzyme DrzBC(阻断HBeAg表达)或DrzBS(阻断HBsAg表达)。

在体外Gal-CSSO系统中,它表现出低的细胞毒性、内体逃逸和谷胱甘肽反应。Gal-CSSO系统,可显著降低HepG2.2.15的乙肝e抗原(HBeAg)和乙肝表面抗原(HBsAg)分泌,最大抑制率分别为Lipofectamine 2000 (Lipo2000)系统的1.82倍和2.38倍。而在体内Gal-CSSO系统中,它显示出HC靶向和HC微环境反应性,而没有明显的肝脏毒性或全身毒性。

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Gal-CSSO系统,它能够显著降低HBV感染小鼠的HBeAg和HBsAg滴度,抑制率分别为Lipo2000系统的1.52倍和1.22倍。菲娱4主管【QQ223345】本研究提出了一种类糖脂聚合物胶束,有望对慢性乙肝进行高效、安全的基因治疗。Gal-CSSO基因传递系统,通过对半乳糖残基的修饰实现靶向HC,通过壳寡糖(chitosan oligosaccharide, CSO)实现核内体逃逸,通过-ss-结构实现HC微环境响应式快速药物释放。

研究了Gal-CSSO、Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS的理化特性。体外与体内评价Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS系统的抗HBV的有效性和安全性。研究设计方法如下:研究人员设计了10-23个DNAzymes、DrzBC和DrzBS,分别可抑制依赖外源传递的HBeAg和HBsAg的表达。为了实现慢性乙肝的高效基因治疗,合成了能够在水介质中,自聚集形成胶束的聚合物Gal-CSSO。

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在最佳质量比60:1时,Gal-CSSO可与DrzBC和DrzBS通过静电相互作用,分别形成Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS体系,纳米尺寸范围为240 ~ 260 nm。Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS,具有较低细胞毒性和全身毒性,从而有效地保护DrzBC和DrzBS免受酶降解。Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS的抗乙肝作用表现,主要可以表现在以下3个方向:

首先,由于ASGPRs特异性识别的半乳糖残基,Gal-CSSO实现了活性肝靶向和HC靶向。第二,在靶点摄取后,Gal-CSSO表现出有效的核内体逃逸到细胞质中。最后,由于可还原二硫键-ss-, Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS的结构,响应了高gsh水平的hc微环境,药物释放迅速。因此,这项研究与传统商业载体Lipo2000相比较,Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS,在体内外均显著提高了抑制HBeAg和HBsAg分泌的能力。

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然而,非靶向系统(CSSO)的体外抗HBV活性(IR值),似乎与靶向系统(Gal-CSSO)相似。根据我们之前研究,HepG2.2.15对27个CSSO也表现出高效的细胞摄取。因此,尽管Gal-CSSO能促进细胞摄取,但其摄取并没有明显增加。研究结果表菲娱4主管【QQ223345】明,CSSO与Gal-CSSO体系的体外抗HBV活性无明显差异。然而,在体内,Gal-CSSO系统在抗HBV活性上要比CSSO更有优势,因为Gal-CSSO系统可以选择性地靶向HBV感染的肝细胞。

简单来讲,本研究检测了hc和KCs之间谷胱甘肽浓度差异,并将其用于一种理想的药物释放策略。考虑到慢性乙肝病毒感染的特点和hc的氧化还原微环境,gal-csso作为靶向hc的微环境应答型糖脂类聚合物,均有广阔应用前景。由于目前还没有根治性药物来对抗慢性乙肝,Gal-CSSO基因传递系统为乙肝患者的治疗,提供了一种有效与安全的基因治疗选择。

研究已于2021年2月17日,由浙江大学医学院儿童医院药剂科、浙江大学医学院附属第一医院、浙江省药物评价与临床研究重点实验室研究人员发表在 《Molecular Therapy-Nucleic Acids》(核酸分子治疗)期刊上。

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