菲娱4主管-首页【1.1.5】

菲娱4主管【QQ223345】原标题:乙肝药物研发现状,从ZFNs应用到TAF,了解药研面临问题及方法

上一期小番健康介绍了三大工具中的CRISPR-Cas系统、TALENs和ZFNs。为了将这些工具应用于慢性乙肝感染的治疗当中,科学界近几年基于上述工具研究进展是设想可以有效地促进肝递送,进而实现消除半衰期较长为特点的游离cccDNA

菲娱4主管-首页【1.1.5】

乙肝药物研发现状,从ZFNs应用到TAF,了解药研面临问题及方法

说起来似乎挺简单的,实际上,一些方法从发现可能对某种疾病有效,再到动物试验、IND申请、III期临床试验都有可能发生诸多变数。最早提出使用上述三大工具之一来研究乙肝病毒复制,主要是在鸭子动物模型(DHBV),科学家总共设计了6种不同的锌指蛋白(ZFP),以靶向鸭子乙肝模型增强子序列。鸭乙肝模型结果是令人欣喜的,HBV-pgRNA和总病毒RNA都显著减少;

并且,这种锌指蛋白还能够显著地降低乙肝病毒核心蛋白和表面蛋白产生,且没有观察到任何明显的细胞毒性。以上可以称之为锌指蛋白在抑制HBV复制有效性方向的动物模型研究证据,尽管锌指蛋白抑制能力使科学家欣喜,但是,其中也存在一些问题,那就是因为锌指蛋白并不会引起靶向的DNA突变,或引入持久的表观遗传学变化,所以,这种方法实现持久作用的可能性不高。

菲娱4主管-首页【1.1.5】

科学研究都并非一朝一夕的,反反复复试验试错,不仅在动物实验中,在各行各业科学研究亦是如此。三大工具在科学研究中,以往主要围绕道德伦理和新技术应用前景,而受到全球科学家热议。目前来看,锌指蛋白在一些乙肝病毒动物模型研究中,已经证明了其具有抑制乙肝病毒复制能力。比如,曾经有科学家证明了ZFNs,可以应用在乙肝病毒游离DNA序列的靶向切割方向,这是ZFNs真正被应用的一个例子。

展开全文

这个研究观察到了工具对乙肝病毒序列的靶向切割,而且还注意到抑制HBV复制,但是,这项以往科学家曾经进行的科学研究局限性是,研究没有证明cccDNA可以被ZFN所修饰。近几年,X基因菲娱4主管【QQ223345】和肝癌之间的关联性出现了丰富的科学研究,总体上,科学家认为,X基因被认为是在肝癌发生中起到中心作用。基于这个方向,科学界曾经利用基于ZFP技术,进而抑制该基因整合序列表达;

菲娱4主管-首页【1.1.5】

人工转录因子(ATF)包含ZFP的DNA结合结构域,这个结构域和融合转录抑制域(例如Krüppel-associatedbox(KRAB))阻遏物结构域连接。使用ZFN设计用来开发乙肝新药物,比如,曾有科学家通过靶向HepAD38细胞中的3个HBV蛋白编码序列,这么做的目的是防止HBV重新被激活。这项研究证实了位点特异性诱变,而且观察到了3个ZFN中的2个低细胞毒性。

研究最主要发现还在于,使用这种编码靶向乙肝病毒pol ORF的ZFN的scAAV单次疗法,可以实现14天内,抑制乙肝病毒复制和其所产生的颗粒。方法总比问题多,目前全球药物科学家对乙肝病毒生命周期主要认识的难点,可以归纳为:HBV半衰期超长、cccDNA深植入肝细胞核、整合细胞能力以及生命周期不同步骤还未完全阐明;

这些难点,可以认为是乙肝药物研发的主要问题。目前,全球应对方法相对于问题,多还是少呢?小番健康认为,方法依然要比问题多。比如,目前全球已批准的富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF,国内名称富马酸丙酚替诺福韦),这就是目前药物研究人员在核苷/核苷(酸)类似物设计出的比较理想的抗病毒药物,TAF在其安全性和有效性方向的临床前动物模型和III期临床试验数据,也都说明其既能够强效抑制乙肝病毒复制,而且对人体骨骼、肾脏安全性更高。

菲娱4主管-首页【1.1.5】

目前,有RNAi、表面抗原抑制剂、衣壳组装调节剂、HBV进入抑制剂、反义寡核苷酸、治疗性疫苗、靶向激活免疫药物、加速降解细胞凋亡,还有上面小番健康作为从事十年以上药物研究对三大工具应用于HBV药物研发前景介绍,以及例如,类法尼醇X受体激动剂等。伴随着HBV生命周期被越来越多科学家深入认识,问题被清晰阐明只是时间问题,但可以看到,方法还是比问题多,已有许多方法被应用在临床前研究或进入临床研究阶段,目的当然是为了证明方法是真实有效的,并且还不会对人体产生诸多不良反应,这就需要动物实验和III期临床试验来保障(以上研究观点,主要供HBV药物研发研究人员参考交流学习)。

0 条评论

目前没有人发表评论

发表评论

◎欢迎参与讨论,请在这里发表您的看法、交流您的观点。