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菲娱4主管【QQ223345】原标题:乙肝早期步骤新见解,法国科学家描述,衣壳核输入到cccDNA形成

科学领域,乙肝新机制药物开发是一项热门且极具挑战性的研究课题。乙肝病毒的持久性,更主要是由于感染细胞核中维持了环状游离DNA,也就是人们熟知的共价闭合环状DNA(cccDNA)。在最新的一期科学杂志《Viruses》上,法国蒙彼利埃大学病毒学实验室3位科学家介绍了HBV生命周期早期步骤:从衣壳核输入到cccDNA的形成过程机制。

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乙肝早期步骤新见解,法国科学家描述,衣壳核输入到cccDNA形成

法国蒙彼利埃大学病毒学实验室科学家认为,这种病毒DNA中间体在乙肝病毒复制中起到核心驱动作用,因为cccDNA是所有乙肝病毒RNA(包括前基因组RNA(pgRNA))转录的模板,而后者又能够通过逆转录步骤,提供cccDNA形成的有力支持。因此,目前全球主流科学家观点是,深入研究cccDNA的建立或表达,是根除HBV的主要靶标。

了解乙肝病毒颗粒进入到cccDNA建立的HBV cccDNA生物学以及其转录调控和持久性,将有助于鉴定出清除病毒库的新治疗靶标,这一研究方向也是目前HBV研究的热门领域。现有对cccDNA所掌握信息如下,目前批准用于慢性乙肝抗病毒药物主要包括核苷(酸)类似物和干扰素α,菲娱4主管【QQ223345】它们都能够控制HBV复制,并改善患者的功能。但是,它们不能消除负责病毒持久性的cccDNA。

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目前,全球对于HBV感染的肝细胞中的cccDNA库的大小和半衰期仍然知之甚少。在JoãoDiogo Dias、Nazim Sarica、Christine Neuveut,3名科学家主导的这项研究中,研究表明,目前对cccDNA的大部分知识,都来自对动物或组织培养模型中cccDNA水平的分析结论。在不同的体外和体内模型中,分析的cccDNA水平有所不同,但每个细胞范围介于0.2至2个拷贝之间。

最近建立的允许病毒传播的HBV感染模型中,每个感染细胞发现5至12个cccDNA拷贝,其半衰期约为40天。在接受基于核苷(酸)类似物疗法的慢性乙肝患者中,也评估了HBV cccDNA的衰变。尽管进行了质量,但cccDNA在慢性乙肝患者中仍然存在,并且估计其半衰期约为9.2个月。cccDNA库的部分维持或补充,可以归因于在治疗期间中依然存在的持续复制模式。

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在最近一项研究表明,cccDNA更新速度比以前建议的快,半衰期为5.6到21周。本研究作者认为,目前只有通过完全阻断cccDNA库补充的有效方法,才能够实现完全消除cccDNA目的。但这项研究评估了主动转录cccDNA更新频率,但不能排除存在一个或多或少的沉默cccDNA小库,这些病毒库可以作为储存库持续存在。虽然,尚未完全了解cccDNA维持机制,但本研究人员认为,阐明导致cccDNA形成形成的所有步骤(从rcDNA进入到修复和cccDNA表达),将有助于鉴定出治疗靶标,进而阻止cccDNA建立,cccDNA新分子合成。

另外,对这些早期步骤中,鉴定与rcDNA相互作用的细胞因子,可能也有助于理解为何先天免疫力无法识别到HBV。与其他抗病毒药物联合使用,抗病毒应答恢复可能有助于消除HBV。到目前为止,科学界已有几种直接针对HBV生命周期不同阶段,或是调节先天性或适应性细胞抗病毒反应药物,正在积极开发之中。其中一种化合物是Bulevirtide,一种源自乙肝表面抗原(HBsAg)的合成合成N-乙酰化肽;

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Bulevirt菲娱4主管【QQ223345】ide可以阻止乙肝病毒进入,并已在欧盟批准用于慢性丁肝病毒感染治疗。另一个重要靶点是靶向乙肝病毒衣壳装配化合物,科学界称其为衣壳装配调节剂(CAM),CAM也代表了HBV药物开发的广泛研究领域,且许多CAM已经在临床前试验阶段。HBV-CAM领域的共识是,必须联合使用药物才可能治愈HBV。

研究由法国蒙彼利埃大学以及国家科研中心(CNRS)病毒学实验室的JoãoDiogo Dias、Nazim Sarica、Christine Neuveut,3名科学家发表在科学杂志《Viruses》上。简单的讲,法国科学家提供了有关HBV感染初始步骤,即从核衣壳核输入到cccDNA形成的最新知识见解。

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