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菲娱4主管【QQ223345】原标题:乙肝生物技术进展,TALENs及CRISPR-Cas,都引起科学界兴趣

开发一种可负担疗法,以实现HBV感染者体内完全清除HBV,依然是一个艰巨的挑战。例如,三大工具中的TALENs和CRISPR-Cas系统已经引起了科学家的兴趣,而几种ASO与siRNA制剂,在不同的临床研究中也显示出让人鼓舞的结果。

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乙肝生物技术进展,TALENs及CRISPR-Cas,都引起科学界兴趣

三大工具的应用前景和局限性,主要还是来源于在多数使用核酶对抗HBV感染的研究中,所观察到了功效不一致的结果。因此,研发人员运用此类病毒抑制剂,还没有真实进入到评估HBV治疗效果的临床研究。近几年,TALENs和CRISPR-Cas系统都引起了科学界兴趣,运用这些工具所面临的问题是,还没有足够证据证实这些核酸酶,在更紧密模拟人类疾病模型(比如,非人类灵长类动物)中的功效和安全性。

但是,科学界也发现,这项技术是有希望克服乙肝病毒复制模板cccDNA的持久性与治疗后复发的。所以,TALENs和CRISPR-Cas系统在将来的科学试验中,可能会被更广泛应用在HBV感染当中。沉默、编辑技术所面临局限性,也是科学界考虑和具有争议的话题。例如,这些工具会涉及到效应子稳定性、毒性、靶标特异性,还有就是HBV逃逸预防和体内递送适用性等。

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想要运用上述工具在H菲娱4主管【QQ223345】BV感染治疗当中,就必须先解决以上已经发现的诸多问题。箭头制药公司(Arrowhead)以往就开发了一种RNAi ARC-520。这是科学界早期在运用RNAi沉默技术来挑战HBV。ARC-520主要使用靶向病毒基因组多个区域序列,有望来增强沉默,并降低HBV逃逸可能性。并且ARC-520还在与恩替卡韦组合当中,对HBV小鼠模型产生了协同效应。

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生物技术的快速发展,和对乙肝病毒生命周期、病毒多样性、与宿主因素相互作用的深入了解,将促进发现更多不同方向的新候选药物。目前,一些前沿的基于抗HBV核酸候选药物,已经进入到临床开发阶段。最近,小番健康详细介绍的三大工具ZFN、TALENs和CRISPR-Cas系统,并将它们和目前许可方法结合到一起,都可能导致HBV更好疗法出现。科学界在解决新方法问题方向,最主要还是在工程高效、安全性和具有成本效益输送系统方面。

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病毒相关的HCC发生,最主要诱因是慢性乙肝和丙肝。以往科学界已经认识到乙肝病毒是一种DNA病毒,在传染性病毒颗粒中,HBVDNA为环状且部分双链,呈松弛环状DNA(rcDNA)的形式。HBV结构依靠由脂质和3种菲娱4主管【QQ223345】表面蛋白(HBsAg)组成的包膜,其中包含由二聚体(HBcAg)组成的核壳,乙肝病毒DNA基因组内部与病毒聚合酶共价连接。

通过内吞作用进入细胞后,表面蛋白被裂解,释放出核衣壳,并被转运到细胞核中,随后将HBV rcDNA转化成为与细胞蛋白紧密结合的永久性共价闭合环状DNA,即cccDNA,形成微型染色体。病毒信使RNA(mRNA)从乙肝病毒cccDNA转录并转运到细胞质,由宿主细胞翻译成不同的病毒蛋白,包含HBx,它也是cccDNA转运所必需的蛋白。

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HBV前基因组RNA(pgRNA)被衣壳蛋白包装,并被病毒聚合酶逆转录成rcDNA或双链线性DNA(dslDNA)的形式。包含rcDNA或dslDNA的部分核衣壳返回宿主细胞核以进行回收,因此可以维持核中cccDNA池。另一部分被表面蛋白包裹并释放到了细胞外。在细胞核内,dslDNA可能整合在宿主细胞中。以目前科学水平看,这种细胞整合过程和乙肝病毒复制周期没有关联,而且并不依赖于病毒蛋白的表达。

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